波士顿-在2024年SLAS会议上，Kymera Therapeutics的研究主管朱丽叶·威廉姆斯博士在她的就职演讲中详细介绍了靶向蛋白质降解疗法与生物学和小分子疗法在各种适应症中的益处的最新临床进展，特别是在免疫学和肿瘤学领域。
威廉姆斯是本周在波士顿举行的Society of Lab Automation and Screening会议上的主旨发言嘉宾。威廉姆斯是生物技术领域的一位有经验的科学家，在担任Kymera Therapeutics研究主管之前，她曾在诺华研究所担任肿瘤学研究和小分子药物发现负责人，并在赛诺菲-安万特公司和千禧制药公司工作。她的演讲主题是“用小分子降解解决大问题”。
靶向蛋白质降解（TPD）疗法是一种“创新的治疗方式”，威廉姆斯说，它利用自然的生化途径去除可能被错误折叠或过度丰富的蛋白质。虽然这个平台在麻省沃特敦有最初的重点应用于免疫学和肿瘤学领域，但它在疾病上是无偏向的。其中一些项目已经成功进展到临床阶段。
在细胞生物学中，细胞通过泛素E3通路去除错误折叠或过度积累的蛋白质。TPD涉及给目标蛋白质打上蛋白质标签，有时被称为PROTACs（蛋白质降解靶向嵌合物）。它们由双功能的分子哑铃状分子组成 – 一个配体与目标结合，而另一个配体与泛素E3连接酶结合。当它们靠近时，连接酶会给目标蛋白质标记泛素链，标记后被蛋白酶体降解。
正如威廉姆斯所说，TPD疗法特点是“极其强效的化合物”，可以实质上结合到目标蛋白质的任何位点。这个领域在经过二十余年的研究后出现了商业化的迹象 – 正如威廉姆斯所说的，“指数级增长”。康奈狄克州纽黑文的生物技术公司Arvinas是第一个将这项技术引入临床的公司。
最适合TPD的情况是“我们有不能通过其他疗法有效治疗的蛋白质”，威廉姆斯说。据某些估计，80％的蛋白质靶点是无法治疗的 – 在许多情况下，小分子抑制剂无法完全实现TPD的效果。威廉姆斯补充说，TPD可以去除所有骨架功能，并导致“深层途径抑制”。此外，这些经口给药的药物可以以片剂形式提供生物活性。
“我们不希望这种疗法在临床中失败，这是因为选择了错误的靶点，”她说。“与现有的药物或疗法相比，我们需要一个明确的早期临床差异路径。”此外，Kymera（以及可能其他的TPD公司）希望选择他们可以“对患者产生巨大影响”的疾病。
降解法的优势
威廉姆斯向SLAS会议的与会者介绍了Kymera在临床试验中的进展故事，虽然由于早晨长时间的注册过程，参会人数受到限制，这明显让一些与会者感到不满。这些项目利用了一系列集成的药物发现方法，包括机器学习来促进识别和优化，冷冻电子显微镜验证，全面的药效学检查以及针对新靶点的虚拟筛选。威廉姆斯说她的同事们的目标是将有希望的临床前结果在患者身上复制，“高度的转化保真度”在四个进行中的临床项目中都有体现。
KT474是在临床试验中针对免疫蛋白质的第一个TPD候选药物 – 在这种情况下是一种叫做IRAK4的调节因子，它是白细胞介素-1受体和Toll样受体（TLR）信号转导的“必需节点”。零功能丧失突变的IRAK4的人是健康的，这表明去除这个蛋白质是安全的。“创造这个降解剂花费了多年的时间，”威廉姆斯说，但在对健康志愿者的成功研究之后，Kymera转向了患者研究。在皮肤中达到了高浓度，并且在患有慢性皮肤病hidradenitis suppurativa（HS）和特应性皮炎的患者经过四周治疗后显示出明显的临床效果。
另一个临床项目KT-621的目标是一种叫做STAT6的转录因子。该基因的功能增强突变会引起严重的过敏性疾病。目前的药物包括Dupixent和Dupilumab。和“依赖场所的生物学”相比，威廉姆斯指出TPD相比具有地点依赖性的生物学，具有更广泛的人群接受疗法的潜在优势。“KT-621在皮血肺具有杀伤力，同时它也专门靶向STAT6，不影响其他同源的STAT蛋白质。
在肿瘤学中，威廉姆斯还提到了针对一种叫做MDM2的蛋白质的KT-253。科学家们在过去的20年里一直在努力开发MDM2的小分子抑制剂，但毒性一直是一个阻碍，正如威廉姆斯所说。初步结果显示，低剂量的KT-253对患者具有良好的耐受性。
在结尾部分，威廉姆斯说：“我们正在努力拓宽降解疗法的靶点范围”，以创建一个广泛、深远且无偏向性的产品线。
作为对听众提问的回应，威廉姆斯承认，降解蛋白质的研发中最大的挑战是化学，制造和控制（CMC），但她补充说，她团队多年的经验使他们能够克服这些挑战。经验在提高口服生物利用度方面也带来了好处。
SLAS 2024会议本周在波士顿举行。
关于靶向蛋白质降解疗法的问题与回答
1. 什么是靶向蛋白质降解（TPD）疗法？
靶向蛋白质降解（TPD）是一种创新的治疗方式，利用自然的生化途径去除可能被错误折叠或过度丰富的蛋白质。它使用被称为PROTACs的双功能分子将目标蛋白质标记为蛋白质酶体降解。
2. 靶向蛋白质降解是如何工作的？
在靶向蛋白质降解中，类似于分子哑铃的双功能PROTAC分子被标记在目标蛋白质上。分子的一部分与目标结合，而另一部分与泛素E3连接酶结合。当它们靠近时，连接酶会给目标蛋白质标记泛素链，将其标记为蛋白酶体的降解。
3. TPD相比其他疗法有哪些优势？
TPD疗法具有极其强效的化合物，可以结合到目标蛋白质的任何位点。与小分子抑制剂不同，TPD可以绝对地去除蛋白质，实现通路抑制。此外，TPD药物可以以口服形式给药，使患者更容易接受治疗。
4. TPD的最佳应用情景是什么？
TPD最适用的情况是“我们有不能通过其他疗法有效治疗的蛋白质”，威廉姆斯说。据某些估计，80％的蛋白质靶点是无法治疗的 – 在许多情况下，小分子抑制剂无法完全实现TPD的效果。靶向蛋白质降解可以去除所有骨架功能，并导致通路的深度抑制。此外，这些经口给药的药物还可以以片剂形式提供生物活性，更方便患者使用。
source:
https://www.biospace.com/article/kymera-scientist-presents-clinical-updates-on-targeted-protein-degradation-therapies
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