Médicos têm quase uma dúzia de novos medicamentos destinados ao tratamento de pacientes com Leucemia Mieloide Aguda (AML), mas três em cada quatro pacientes ainda morrem dentro de cinco anos. Alguns pacientes sucumbem dentro de um mês ou dois, apesar do uso de múltiplos medicamentos para tratar esta doença sanguínea agressiva onde as células sanguíneas não se desenvolvem corretamente.
Pesquisas recentes no campo da proteogenômica visam melhorar esta situação. Em um artigo publicado em 16 de janeiro na Cell Reports Medicine, cientistas relatam novas descobertas sobre como a resistência aos medicamentos se desenvolve em alguns pacientes com AML e como os médicos podem evitar ou retardar no futuro.
O estudo foi conduzido por uma equipe de pesquisadores do Laboratório Nacional do Noroeste do Pacífico do Departamento de Energia e da Universidade de Saúde e Ciência do Oregon. Por quase uma década, pesquisadores da OHSU e do PNNL têm trabalhado juntos para preencher uma lacuna significativa de conhecimento sobre o desenvolvimento do câncer e outras doenças. Os genes do nosso corpo podem criar mutações que podem ser prejudiciais ou letais, mas como essas mutações afetam nossa saúde?
A resposta está em numerosos processos moleculares complexos que os cientistas estão tentando entender. No centro desses processos estão as proteínas do nosso corpo e o campo da ciência conhecido como proteogenômica.
A equipe PNNL-OHSU estuda milhares de proteínas que podem desempenhar um papel na AML. As proteínas são os “cavalos de trabalho” moleculares do corpo, fornecendo nutrientes e outros suprimentos entre as células, ligando ou desligando genes e mantendo dezenas de processos essenciais do corpo. Enquanto os genes recebem toda a fama, por si só eles fazem pouco para manter nossos corpos funcionando. Essa tarefa cabe às proteínas. Karin Rodland da OHSU, anteriormente afiliada ao PNNL, tem sido pioneira no estudo do papel das proteínas na saúde e na doença por quase 20 anos, construindo um programa de pesquisa com colegas da OHSU e do PNNL focado na AML.
No estudo mais recente, liderado por Sara Gosline, os pesquisadores conduziram estudos abrangentes de atividade proteica em 210 pacientes com AML. No total, a equipe mediu os níveis de quase meio milhão de fragmentos de proteínas de mais de 9.000 proteínas nas amostras de sangue dos pacientes. A equipe então combinou esses resultados com dados existentes sobre a doença – genes e mutações, transportadores moleculares que indicam quais genes estão ativos, o impacto de 46 medicamentos em pacientes com AML e informações sobre a progressão da doença nesses pacientes.
“Fomos capazes de analisar padrões de resposta a medicamentos em centenas de indivíduos, combinando medições de proteínas e genes, o que nos deu um nível de detalhe que não era possível em estudos anteriores. Este é um ótimo exemplo de como o crescente conhecimento em sinalização de proteínas e modelos de aprendizado de máquina beneficiarão os pacientes no futuro”, disse Sara Gosline, uma cientista de dados e bióloga computacional da PNNL.
Gosline e seus colegas, incluindo o autor principal James Pino da PNNL, usaram inteligência artificial, empregando vários algoritmos de aprendizado de máquina para entender os dados.
O estudo forneceu insights valiosos sobre o que acontece nos corpos dos pacientes com AML. Uma descoberta, em particular, se destaca, indicando a possibilidade de evitar ou retardar a resistência aos medicamentos em alguns pacientes.
A equipe descobriu que o tratamento com quizartinib, aprovado no ano passado para a terapia AML, pode alterar a forma como as células cancerígenas respondem a outros medicamentos comumente usados em combinações de tratamento em pacientes.
Especificamente, a equipe descobriu que quando pacientes que recebem quizartinib param de responder a venetoclax, os médicos podem considerar trocá-los por outro medicamento, panobinostat. Este é um exemplo de como as informações proteogenômicas podem mudar o curso que os médicos escolhem para personalizar os medicamentos para diferentes estágios da doença.
Os pesquisadores afirmam que um novo marcador de resistência a medicamentos pode ajudar a melhorar a terapia para pacientes com AML.
Os pesquisadores se concentraram em 147 proteínas e locais moleculares específicos chamados fosfossilos, que são cruciais para determinar quais proteínas estão ligadas ou desligadas.
Baseando-se unicamente nos dados de proteínas, a equipe dividiu as amostras em quatro grupos distintos que previram os resultados dos pacientes. Os pacientes cujas amostras os colocaram em um desses grupos tiveram uma melhor prognóstico, sobrevivendo significativamente mais de cinco anos. Os médicos esperam que esse tipo de informação esteja disponível nas clínicas no futuro. Isso permitiria a alguns pacientes que não precisam de terapias agressivas com efeitos colaterais graves evitá-las, enquanto garantem que pacientes com o pior prognóstico sejam tratados da maneira mais agressiva possível.
“Este trabalho tem potencial para benefício clínico, por exemplo, em diagnósticos, como biomarcadores de proteínas para prever a resposta à terapia, bem como na concepção de novas combinações de medicamentos que podem superar as atuais”, disse Jeff Tyner da OHSU, professor de medicina da Faculdade de Medicina da OHSU e do Instituto do Câncer Knight.
O estudo é o mais recente de mais de 200 estudos sobre atividade proteica em várias formas de câncer, incluindo cólon, cérebro, endometrial, sangue e câncer ovariano, realizados pela equipe PNNL-OHSU. Mais informações sobre isso podem ser encontradas em um artigo recentemente publicado.
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