Investigadores han estado estudiando con gran interés el uso del ARNm en el tratamiento de enfermedades desde el inicio de la campaña de vacunación contra el Covid-19 a fines de 2020. Ahora, los científicos están aún más intrigados por esta tecnología. Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos para docenas de vacunas basadas en ARNm, tanto para la influenza como para el herpes. Los investigadores esperan que el ARNm pueda ser utilizado no solo para la prevención de enfermedades, sino también para el tratamiento, siendo uno de los objetivos clave combatir el cáncer.
Sin embargo, uno de los principales obstáculos es llevar la molécula de ARNm al lugar correcto en el cuerpo. Las nanopartículas lipídicas, también conocidas como vesículas basadas en lípidos, pueden transportar ARN a las células, pero no pueden entregarlo a ubicaciones específicas. Jacob Becraft, cofundador y CEO de Strand Therapeutics en Boston, dice que esto es un problema cuando se trata de tratar el cáncer porque muchas terapias anticancerígenas «pueden ser extremadamente tóxicas para los tejidos fuera del objetivo».
Sin embargo, Strand puede haber encontrado una solución a este problema. Han desarrollado la capacidad de «programar» el ARNm de manera similar al código de una computadora, permitiéndole realizar funciones específicas, por ejemplo, activarse solo en ciertos tipos de células, en momentos específicos y en cantidades específicas. La compañía ha anunciado que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha aprobado ensayos clínicos para probar este enfoque en pacientes de oncología con tumores malignos. Strand planea comenzar a reclutar pacientes en la primavera.
El ARNm, presente de forma natural en todas las células humanas, lleva los planes genéticos para producir las proteínas que el cuerpo necesita para funcionar. Las versiones sintéticas utilizadas en las vacunas de Pfizer y Moderna contra el Covid-19 contienen instrucciones para producir una proteína similar a la espícula del coronavirus. Las células inmunitarias en el músculo del hombro reconocen esta proteína extraña y alertan al cuerpo. El sistema inmunológico comienza a responder y produce anticuerpos protectores. Como resultado, cuando el cuerpo se encuentra con la proteína de espícula en el virus Covid real, está listo para combatirlo.
El uso del ARNm para el tratamiento del cáncer funciona de manera similar. Las células cancerosas evaden constantemente el sistema inmunológico, pasando desapercibidas. Sin embargo, el ARNm sintético puede dirigir a las células cancerosas a producir proteínas específicas que informan al sistema inmunológico sobre la presencia de un tumor.
Utilizando el ARNm, Strand envía un mensaje a las células cancerosas para que produzcan una proteína inflamatoria llamada interleucina-12 (IL-12). Esto, a su vez, moviliza a las células inmunitarias que destruyen las células cancerosas cuando detectan la presencia de esta proteína. «Nuestro ARNm penetra en el tumor y hace que el tumor secreta esta proteína», dice Jacob Becraft. «El tumor se convierte en una fábrica».
En el pasado, la IL-12 se consideraba como una terapia potencial contra el cáncer, pero los ensayos clínicos en la década de 1990 se detuvieron debido a los efectos secundarios tóxicos en los pacientes. En ese momento, la proteína se administraba directamente en el torrente sanguíneo, causando una fuerte respuesta inflamatoria en todo el cuerpo. Varias compañías han intentado desarrollar versiones más seguras de la IL-12, pero los principales fabricantes farmacéuticos parecen haber perdido interés en este medicamento. El año pasado, Bristol Myers Squibb interrumpió la producción y AstraZeneca y su socio Moderna también lo siguieron.
Para mantener la IL-12 dentro de los tumores, los científicos de Strand han diseñado una secuencia de código genético que instruye al ARNm adecuado a producir la proteína inflamatoria solo cuando se detecta el entorno tumoral. Esta secuencia está diseñada para responder al nivel de microARN, moléculas que regulan naturalmente la expresión génica y muestran diferentes características en las células cancerosas en comparación con las células sanas. Cuando el ARNm termina en un lugar diferente al planificado, la secuencia genética lo instruye a autodestruirse.
«Hemos desarrollado ARNm de tal manera que se apaga si llega a un lugar donde no queremos que llegue», dice Jacob Becraft.
Inicialmente, Strand se enfoca en tumores de fácil acceso, como el melanoma y el cáncer de mama, para demostrar la efectividad y seguridad de su enfoque. Como parte de este estudio, los médicos inyectarán ARNm directamente en los tumores y observarán el efecto localizado de la terapia. En el futuro, Strand planea administrar ARNm programado en todo el cuerpo para tratar tumores en ubicaciones más distantes. De esta manera, la terapia se activaría selectivamente en células y tejidos elegidos.
Philip Santangelo, científico que realiza investigaciones sobre ARNm en el Instituto del Cáncer Winship de la Universidad Emory, cree que el enfoque de programación de Strand tiene sus ventajas incluso si el fármaco se inyecta en el sitio del tumor. «Si el fármaco escapa del tumor después de la administración, sus acciones probablemente se limitarán al tumor en sí», dice Santangelo.
La IL-12 se puede identificar en la sangre, por lo que los investigadores podrán realizar análisis de sangre y verificar la presencia de la proteína. Strand también planea monitorear varios órganos para ver dónde termina la proteína. Si la terapia funciona según lo previsto, la proteína no debería encontrarse fuera del tumor.
Al igual que los circuitos de computadora, los circuitos genéticos a veces pueden cometer errores, dice Ron Weiss, profesor de ingeniería biológica en el MIT, quien cofundó Strand y ahora se desempeña como asesor. «Si tu circuito genético se equivoca una de cada diez veces, no vale la pena usarlo como terapia», dice Weiss. «Si lo hace una de cada un millón de veces, entonces está bastante bien».
La investigación de Strand y otros intentos tempranos con este tipo de circuito genético ayudarán a evaluar qué tan bien funcionan. «La idea es que los circuitos genéticos realmente pueden tener un impacto significativo en la seguridad y eficacia», dice Weiss.
Weiss fue un pionero de las ideas de circuitos genéticos, siendo los primeros basados en el ADN. Cuando Becraft comenzó sus estudios de doctorado en 2013, se unió al laboratorio de Weiss para trabajar en circuitos genéticos para ARNm. En ese momento, muchos científicos dudaban del potencial del ARNm.
Ahora, Weiss visualiza la posibilidad de programar acciones cada vez más complejas utilizando circuitos genéticos para crear terapias precisas. «Esto abre puertas para desarrollar terapias que se ajusten a la complejidad de la biología».
Preguntas frecuentes:
1. ¿Qué es el ARNm?
El ARNm (ARN mensajero) es una molécula de ácido ribonucleico que lleva instrucciones genéticas a las células para la producción de proteínas necesarias para el funcionamiento del cuerpo.
2. ¿Qué investigaciones se están llevando a cabo actualmente sobre el uso del ARNm?
Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos para docenas de vacunas basadas en ARNm, tanto para la influenza como para el herpes. Además, hay investigaciones en curso sobre el uso del ARNm en el tratamiento del cáncer.